Fonksiyonel gruplar

Açılış sahnesi

Yalmaç İlaç'ın Ar-Ge katında Kaan'ın stajının ikinci haftası. Cem bir masaya iki şişe koyuyor. İkisi de kurgusal Molekül E'nin şurup biçiminde hazırlanmış deneme serileri; biri üç ay önce, biri dün hazırlanmış. Laboratuvar raporuna göre üç aylık şişedeki Molekül E'nin bir kısmı kaybolmuş, yerine iki yeni madde belirmiş.

«Şişe kapalıydı, ışık almadı, sıcakta kalmadı,» diyor Cem. «Molekül nereye gitti?»

Kaan Molekül E'nin yapı formülüne bakıyor. Halkalar, çizgiler, bir yerde bir oksijen, bir yerde bir azot. Fakültede bunlara fonksiyonel grup dendiğini ezberlemişti; şimdi Cem ondan bu gruplardan birinin suyla ne yaptığını anlatmasını bekliyor. Cevap, yapı formülünün tam ortasında, karbonla iki oksijenin buluştuğu küçük bir köşede duruyor.

Bu derste ne olacak

Bu ders bir ilaç molekülünü okumaya fonksiyonel gruplardan başlıyor. Önce fonksiyonel grubun ne olduğunu ve neden molekülün geri kalanından bağımsız olarak benzer davrandığını göreceğiz. Sonra biyoaktif moleküllerde hangi grupların ne sıklıkla bulunduğunu ölçen büyük bir veri çalışmasına bakacağız. Ardından grupların bir molekülün suda çözünmesine, bir hedefe bağlanmasına ve zaman içinde bozulmasına nasıl katkı yaptığını kurgusal Molekül E ve Molekül F üzerinden izleyeceğiz. Dersin sonunda bir ilaç molekülündeki başlıca fonksiyonel grupları adlandırabilecek ve her birinin çözünürlüğe, bağlanmaya ve kararlılığa katkısını kısaca açıklayabileceksin.

Kanıt ne diyor

Bu dersin kaynakları iki ayrı yerden geliyor: fonksiyonel grupları büyük bir molekül veri tabanında sayan bir veri çalışması ve kavramları tanımlayan açık bir başvuru kaynağı.

İki kaynak birbirini tamamlıyor. Veri çalışması bir ilaç kimyacısının en sık hangi gruplarla karşılaşacağını, başvuru kaynağı ise bu grupların neden molekülün davranışını belirlediğini söylüyor: grup, molekülün geri kalanından bağımsız olarak kendi alışkanlığını taşır.

Sahada

Molekülün kelimeleri

Çözünmek ve bağlanmak

Bilinçli bir zayıf nokta

Gri alan

Fonksiyonel grup kavramı organik kimyanın temel taşlarından biri, ama bir grubun nerede başlayıp nerede bittiğini tanımlamak düşünüldüğü kadar kesin değil ve sınır çoğu zaman bir yoruma kalıyor. Ertl'in çalışması, mevcut yazılımların çoğunun önceden belirlenmiş bir grup listesine dayandığını ve kendi algoritmasıyla başka bir programın aynı veri tabanında küçük ama ölçülebilir farklar bulduğunu gösteriyor; farkların bir kısmı aromatikliğin iki programda biraz farklı tanımlanmasından geliyor. Çalışmanın sıklık oranları ChEMBL'deki biyoaktif moleküllerden hesaplanmış; bu moleküllerin hepsi ruhsatlı ilaç değil, dolayısıyla ruhsatlı ilaçlardaki dağılım farklı olabilir. Lipinski kuralı da bir pratik kural: başvuru kaynağı kuralın pek çok istisnası olduğunu ve taşıyıcıların rolünü göz ardı ettiği yönünde eleştirildiğini aktarıyor. Bir fonksiyonel grubun belirli bir molekülde ne kadar hızlı bozulacağı ya da bir reseptöre ne kadar güçlü bağlanacağı ise gruba bakarak ancak tahmin edilebiliyor; kesin cevap ölçümle, laboratuvarda veriliyor.

Senin işinde

Fakültedeysen, farmasötik kimya derslerinde her yeni ilaç grubunu öğrenirken önce yapı formülündeki fonksiyonel grupları bul, sonra her gruba üç soru yönelt: suyu mu, yağı mı seviyor; hidrojen bağı veriyor mu, alıyor mu; suyla, ışıkla ya da havayla tepkimeye girme eğilimi var mı? Bu üç soru, ezberlemen gereken pek çok özelliği tahmin etmeni sağlar. Eczanede çalışıyorsan, bazı ürünlerin neden sulandırıldıktan sonra kısa sürede kullanılması gerektiğini ya da neden belirli koşullarda saklanması gerektiğini, bu derste gördüğün türden bir bozulmanın sonucu olarak düşün ve hastaya ürün bilgisindeki saklama talimatını mutlaka hatırlat. Endüstride bir kararlılık sorununu araştırırken ilk bakılacak yer çoğu zaman molekülün en hassas grubudur. İlaç kullanan biri olarak da kutudaki saklama koşullarına ve sulandırıldıktan sonraki kullanım süresine uy; ilacın bozulması gözle her zaman fark edilmez.

Kendin dene

Aklında kalsın

Fonksiyonel grup, bir molekülün özelliklerini ve tepkimelerini belirleyen bağlı atomlar kümesidir ve molekülün geri kalanı ne olursa olsun benzer davranır; komşu gruplar bu davranışın şiddetini değiştirebilir. Biyoaktif moleküllerde en sık amit ve ester bulunur; birkaç grubu iyi tanımak pek çok molekülü okumaya yeter. Hidroksil gibi gruplar suyla etkileşerek çözünürlüğe katkı yapar; azot-hidrojen ve oksijen-hidrojen bağları ile azot ve oksijen atomları hidrojen bağlarıyla bir hedefe tutunmayı sağlar. Ester grubu suyla hidrolize uğrayabilir; bu bir kararlılık sorunu olabileceği gibi bir ön ilacın bilinçli olarak kopması istenen bağı da olabilir.

Sonraki derse köprü

Bu derste karboksilik asit gibi bazı grupların iyonlaşarak yüklü hâle gelebildiğini gördün, ama bunun hangi koşulda olduğunu sormadın. Sıradaki ders, M01-D02, Asitlik, bazlık ve pKa, o soruyu açıyor: bir ilaç ne zaman asit, ne zaman baz gibi davranır, pKa değeri ne anlama gelir ve kurgusal bir molekülün hangi pH'ta yüklü olduğunu nasıl buluruz?

Kendini sına

Soru 1 · Kavram

Fonksiyonel grubun bu dersteki tanımına en uygun ifade hangisidir?

• A) Bir molekülün renk ve kokusunu belirleyen dış yüzeyi
• B) Bir molekülün özelliklerini ve tepkimelerini belirleyen, birbirine bağlı atomlardan oluşan ve farklı moleküllerde benzer davranan küme
• C) Yalnız karbon ve hidrojenden oluşan bir halka
• D) Bir molekülün bütün atomlarının toplamı ve molekül kütlesi; yani molekülün tamamı

Cevap: B. Ertl fonksiyonel grupları ana molekülün özelliklerini ve tepkimeye girme eğilimini belirleyen bağlı atom kümeleri olarak tanımlıyor; başvuru kaynağı da aynı grubun molekülün geri kalanından bağımsız olarak benzer tepkimelere girdiğini söylüyor.

Soru 2 · Senaryo

Ester grubu taşıyan kurgusal Molekül E'nin sulu şurubunda zamanla etkin madde azalıyor ve iki yeni madde beliriyor. En olası açıklama hangisidir?

• A) Ester grubunun suyla tepkimeye girerek hidrolize uğraması
• B) Molekülün ışıkta renk değiştirmesi
• C) Şişenin camının molekülü emmesi
• D) Molekülün suda hiç çözünmemesi ve şişenin dibine çökerek gözden kaybolması, böylece analizde ölçülememesi

Cevap: A. Esterler asidik ve bazik koşullarda suyla tepkimeye girerek hidrolize uğrar ve iki parçaya ayrılır. Sulu bir ortamda bu, etkin maddenin azalmasının ve yeni maddelerin belirmesinin en olası açıklamasıdır.

Soru 3 · Tuzak

Bir arkadaşın «Lipinski kuralına uymayan hiçbir molekül ilaç olamaz» diyor. Bu cümlenin sorunu nedir?

• A) Lipinski kuralı yalnız hayvan ilaçları için geçerlidir.
• B) Lipinski kuralı bir molekülün etkili olup olmayacağını kesin olarak gösterir.
• C) Lipinski kuralı pek çok istisnası olan bir pratik kuraldır; ağızdan emilim hakkında ipucu verir, etkililiği söylemez.
• D) Lipinski kuralına uyan her molekül, başka hiçbir çalışmaya gerek kalmadan, doğrudan ruhsat alır ve eczanelerde satılır.

Cevap: C. Başvuru kaynağı kuralı ağızdan alınan ilaçların özelliklerine dayanan bir pratik kural olarak tanımlıyor, pek çok istisnası olduğunu ve bazı doğal ürünlerin onu karşılamadığını belirtiyor. Kural etkililiği öngörmüyor.

Soru 4 · Uygulama

Bir ilaç kimyacısı bağırsaktan iyi emilmeyen bir ilacı vücutta etkin hâle dönüşecek bir biçimde vermek istiyor. Bu dersteki bilgiye göre hangi yaklaşım uygundur?

• A) Molekülden bütün fonksiyonel grupları çıkarmak
• B) Molekülü ön ilaç olarak, vücutta enzimlerle koparılabilecek bir bağla, örneğin bir esterle tasarlamak
• C) Molekülü yalnız daha büyük bir şişede satmak
• D) Molekülün suda çözünürlüğünü sıfıra indirmek

Cevap: B. Ön ilaç, vücutta etkin bir ilaca dönüşen etkisiz bir bileşik. Ester gibi kopabilen bir bağ, molekülün emilimini kolaylaştırıp vücutta etkin ilacı açığa çıkarmak için kullanılabilir.