Asitlik, bazlık ve pKa

Açılış sahnesi

Yalmaç İlaç'ın ön formülasyon laboratuvarında Kaan iki deney tüpüne bakıyor. İkisine de aynı miktarda kurgusal Molekül G tozu koymuş. Birinci tüpteki çözelti pH 2'de, mide sıvısını taklit ediyor; toz dibe çökmüş, sıvı bulanık. İkinci tüpteki çözelti pH 7'de; toz tamamen çözünmüş, sıvı berrak.

Pınar kapıdan başını uzatıyor. «Ruhsat dosyası için Molekül G'nin pKa değerini istiyorlar. Sende var mı?»

Kaan iki tüpe bir daha bakıyor. Aynı molekül, aynı miktar, iki farklı sonuç. Pınar'ın sorduğu değerin iki tüp arasındaki farkın anahtarı olduğunu yeni fark ediyor. Molekül G'nin yapısında, önceki derste işaretlediği bir karboksilik asit grubu var; o grubun bir protonu tutup tutmaması her şeyi değiştiriyor.

Bu derste ne olacak

Bu ders bir ilaç molekülünün asit ya da baz gibi davranmasını ve bu davranışı ölçen sayıyı, pKa'yı ele alıyor. Önce asit ayrışma sabitinin ne olduğunu, pKa'nın bir asidin gücünü nasıl gösterdiğini ve bazlar için aynı sayının nasıl kullanıldığını göreceğiz. Sonra pH ile pKa arasındaki ilişkiden, bir molekülün hangi koşulda yüklü, hangi koşulda yüksüz olduğunu bulmayı sağlayan basit bir kural çıkaracağız. Vücudun farklı bölgelerindeki pH değerlerini ve iyonlaşmanın bir molekülün çözünürlüğünü ve zardan geçişini nasıl değiştirdiğini de okuyacağız. Hesapları kurgusal Molekül G ve Molekül H ile yapacağız. Dersin sonunda asidik ve bazik ilaçları ayırabilecek, pKa'nın ne anlama geldiğini açıklayabilecek ve kurgusal bir molekülün belirli bir pH'ta büyük ölçüde yüklü mü, yüksüz mü olduğunu bulabileceksin.

Kanıt ne diyor

Bu dersin kaynakları kavramları tanımlayan bir başvuru kaynağı ile vücuttaki emilimi anlatan bir toksikoloji eğitim modülü.

İki kaynak birlikte bir köprü kuruyor. Birincisi bir molekülün hangi pH'ta yüklü olacağını pKa ile hesaplamayı, ikincisi vücudun farklı bölgelerinde hangi pH'ların bulunduğunu ve yükün emilimi nasıl etkilediğini söylüyor. İkisi bir araya geldiğinde, bir ilacın mideden mi, bağırsaktan mı daha iyi emileceğine dair ilk tahmin ortaya çıkıyor.

Sahada

Protonu tutmak ya da vermek

Bazların sayısı

Bir kural, iki molekül

Yük ve zar

Gri alan

pH ile pKa arasındaki ilişki açık bir kural veriyor, ama gerçek bir ilacın vücuttaki davranışını tek başına öngörmüyor. Başvuru kaynağının iki birim kuralı bir yaklaşım; ara bölgede iki biçim birlikte bulunuyor ve oranları ancak hesapla bulunabiliyor, bunu bir sonraki derste yapacağız. Suda az çözünen bileşiklerin pKa'sının ilaç sanayisinde çoğu zaman su ile başka bir çözücünün karışımında ölçüldüğünü ve böyle ölçülen bir değerin doğrudan sulu ortama taşınamayacağını kaynak ayrıca belirtiyor; dosyadaki bir pKa değerinin nasıl ölçüldüğü bu yüzden önemli. Birden fazla iyonlaşabilen grubu olan moleküllerde birden fazla pKa bulunuyor ve hangi grubun hangi pH'ta yük taşıdığını ayırmak yorum gerektiriyor. Modülün mide ve bağırsak pH'ları için verdiği aralıklar da kişiden kişiye, açlık ve toklukla, yaşla ve kullanılan öteki ilaçlarla değişebiliyor. Emilimi yalnız yük değil, taşıyıcılar, çözünme hızı ve bağırsaktaki kalış süresi de belirliyor; yük kuralı bu yüzden bir ilk tahmindir, kesin bir öngörü değil.

Senin işinde

Fakültedeysen, bir ilaç molekülüne baktığında asidik ve bazik grupları ayrı renklerle işaretle ve her birinin yaklaşık pKa'sını not et; sonra midede, kanda ve bağırsakta hangi biçimin baskın olacağını kendine sor. Bu alışkanlık farmakokinetik ve farmasötik teknoloji derslerinde sık sık işine yarayacak. Endüstride çalışıyorsan, bir molekülün pKa'sının ön formülasyonun ilk ölçümlerinden biri olduğunu ve tuz biçiminin seçiminden çözünme testinin koşullarına kadar pek çok kararı etkilediğini bil. Eczanede, mide asidini azaltan ilaçları kullanan bir hastanın başka ilaçlarının emiliminin de etkilenebileceğini aklında tut; böyle bir etkileşim şüphesi varsa ürün bilgisine bak ve gerekiyorsa hekimle konuş. İlaç kullanan biri olarak, bir ilacın yemekten önce mi sonra mı alınacağının nedenini sormaktan çekinme; bu talimatın arkasında çoğu zaman mide ortamının ilacı nasıl etkilediği yatıyor.

Kendin dene

Aklında kalsın

Bir asit proton verir, bir baz proton alır. pKa bir asidin gücünü ölçer: düşük pKa güçlü, yüksek pKa zayıf bir asidi gösterir; bazların gücü eşlenik asitlerinin pKa'sıyla, pKaH ile verilir. pH pKa'ya eşitken iki biçim eşit miktardadır; bir asit pH pKa'nın iki birim altındayken neredeyse tamamen yüksüz, iki birim üstündeyken neredeyse tamamen yüklüdür, bir bazda kural ters yönde işler. Yüklü biçim suda daha iyi, yağda daha az çözünür ve zardan güç geçer. Mide asidik, kan hafif bazik, bağırsak nötre yakındır; aynı molekül bu bölgelerde farklı yükler taşıyabilir.

Sonraki derse köprü

Bu derste bir molekülün yüklü mü, yüksüz mü olduğunu iki birim kuralıyla kabaca tahmin ettin; ara bölgede iki biçimin oranını ise hesaplamadın. Sıradaki ders, M01-D03, İyonlaşma ve emilim, o hesabı Henderson-Hasselbalch eşitliğiyle yapıyor ve yüksüz biçimin zardan neden daha kolay geçtiğini sayılarla gösteriyor.

Kendini sına

Soru 1 · Kavram

Başvuru kaynağına göre aşağıdaki asitlerden hangisi en güçlüdür?

• A) pKa'sı 8 olan bir asit
• B) pKa'sı 6 olan bir asit
• C) pKa'sı 4 olan bir asit
• D) pKa'sı 2 olan bir asit

Cevap: D. Daha düşük bir pKa daha yüksek bir ayrışma sabitine, yani protonunu daha kolay bırakan daha güçlü bir aside karşılık gelir.

Soru 2 · Senaryo

Kurgusal Molekül G'nin pKa'sı 4. Midede, pH 2'de, Molekül G büyük ölçüde hangi biçimde bulunur?

• A) Protonlu ve yüksüz biçimde
• B) Protonunu vermiş ve eksi yüklü biçimde
• C) Yarı yarıya iki biçimde
• D) Ne yüklü ne yüksüz; Molekül G midede tamamen parçalanır ve hiçbir biçimde bulunmaz

Cevap: A. pH, Molekül G'nin pKa'sının iki birim altında. Başvuru kaynağına göre bu durumda asit neredeyse tamamen protonlu, yani yüksüz biçimde bulunur.

Soru 3 · Tuzak

Bir arkadaşın «Bir ilaç molekülü ya hep yüklüdür ya hep yüksüz; bu, molekülün kendi özelliğidir» diyor. Bu düşüncedeki sorun nedir?

• A) Hiçbir ilaç molekülü yük taşımaz.
• B) Bütün ilaç molekülleri her ortamda artı yüklüdür.
• C) Bir molekülün yükü yalnız onu üreten firmaya bağlıdır ve ruhsat dosyasında sabit olarak yazılır.
• D) Zayıf asit ya da baz grubu taşıyan bir molekülde yüklü ve yüksüz biçimlerin oranı ortamın pH'ına göre değişir.

Cevap: D. pH ile pKa arasındaki ilişki, aynı molekülün bir ortamda yüksüz, başka bir ortamda yüklü olabileceğini gösteriyor. Molekül G midede yüksüz, kanda yüklü dolaşır.

Soru 4 · Uygulama

Kurgusal Molekül H bir baz ve pKaH'si 9. Midede, pH 2'de, Molekül H'nin emilimi için ne beklenir?

• A) Molekül H midede yüksüz olduğu için kolayca emilir.
• B) Molekül H midede büyük ölçüde artı yüklüdür ve zardan güç geçer; emiliminin daha çok bağırsakta olması beklenir.
• C) Molekül H'nin midedeki yükü emilimini hiç etkilemez.
• D) Molekül H midede eksi yüklüdür.

Cevap: B. Bir bazda pH pKaH'nin altındayken protonlu, artı yüklü biçim baskındır. Modül yüksek oranda iyonlaşmış maddelerin zardan güç geçtiğini ve zayıf bazların midede az emildiğini söylüyor.