Obezite ilaçlarının tarihi

Açılış sahnesi

Nevşehir'de bir apartman dairesi, pazar akşamı. Yetmiş dört yaşındaki emekli eczacı Cemile Hanım torununun telefonundaki habere bakıyor: yeni kilo iğneleri, kuyruklar, «mucize» kelimesi. Gözlüğünü çıkarıp bir süre susuyor. Sonra dolaptan eski bir defter çıkarıyor; meslek hayatı boyunca tuttuğu notlar. Bir sayfada, bir zamanlar eczanesinde en çok satılan zayıflama ilaçlarından birinin adının üstü kırmızıyla çizilmiş, yanına bir tarih yazılmış. «Bunu da mucize diye satıyorlardı» diyor torununa. «Sonra kalp kapakları bozulan kadınlar gelmeye başladı.» Torunu Rukiye, tıp fakültesinin üçüncü sınıfında. Bugünün ilaçları hakkında çok şey okumuş, ama dünün ilaçlarını hiç duymamış.

Cemile Hanım, Rukiye ve defter kurgudur. Piyasadan çekilen ilaçların tarihleri, olgu dizisinin, büyük denemenin ve meta-analizin sonuçları ise gerçek; bunları PubMed özetleri ve derlemenin herkese açık metni veriyor.

Bu derste ne olacak

A08-M01-D02 bugünkü kılavuzların ilaç ve cerrahiyi kimde değerlendirdiğini gösterdi. Bu ders geriye, yaklaşık doksan yıl öncesine gidiyor. Kilo ilaçlarının tarihi, büyük umutlarla piyasaya çıkıp ciddi zararlar yüzünden geri çekilen ilaçlarla dolu. Önce bu çekilmelerin genel tablosunu çıkaran bir sistematik derlemeyi okuyacağız. Sonra bu tarihin dönüm noktalarından birkaçına yakından bakacağız: kalp kapaklarını etkileyen bir ilaç kombinasyonu, ruh sağlığı yan etkileri yüzünden çekilen bir ilaç ve kalp krizi riskini artırdığı bir denemeyle gösterilen bir başka ilaç. Dersin sonunda, bu acı deneyimlerin bugünkü onay kurallarına nasıl yansıdığına bakacağız.

Sıfır noktası

Bir ilacın onay alması, onun her açıdan güvenli olduğunun kanıtlandığı anlamına gelmez. Onay öncesi denemeler genellikle birkaç bin kişiyle ve sınırlı bir süre yapılır; nadir ya da yıllar içinde ortaya çıkan zararlar ancak ilaç milyonlarca kişiye ulaştıktan sonra görülebilir. Bu yüzden ilaçlar onaydan sonra da izlenmeye devam eder.

Bilim ne diyor

2016'da yayımlanan bir sistematik derleme, 1950'den 2015'e kadar onay aldıktan sonra yan etkileri yüzünden piyasadan çekilen bütün obezite ilaçlarını aradı. Derlemeye göre modern kilo ilacı tedavisi 1933'te, vücudun ısı üretimini artıran bir maddeyle başladı; ciddi yan etkileri yüzünden bu madde ABD'de 1938'de yasaklandı. 1930'ların sonundan itibaren iştahı bastıran ve beyindeki ileti maddelerine etki eden ilaçlar kullanılmaya başlandı.

Derlemenin tablosu bazı ilaçların öyküsünü ayrıca veriyor. 1962'de çıkan bir iştah bastırıcı üç yıl içinde reçetesiz satılan bir zayıflama hapı olmuş; 1965 ile 1972 arasında akciğer damarlarında basınç artışı vakalarında dikkat çekici bir yükseliş görülmüş ve bu salgın ilacın 1972'de çekilmesiyle sona ermiş. 1973'te onay alan fenfluramin ile ilgili akciğer damar basıncı bildirimleri 1981'de başlamış; ilaç 1997'de dünya genelinde çekilmiş.

Fenfluraminin öyküsündeki en çarpıcı halka, onaylanmamış bir kombinasyon. Fenfluramin ve fentermin ABD'de ayrı ayrı onaylıydı; birlikte kullanımları ise onay almamıştı. Buna rağmen 1996'da ABD'de bu kombinasyon için yazılan reçete sayısı 18 milyonu aşmıştı.

Fenfluraminden türetilen bir başka ilacın öyküsü daha da ağır. Derleme, 1976'da diyabetli obezite hastalarında ek tedavi olarak onaylanan benfluoreksin kapak hastalığıyla ilişkili vakalarının 2003'ten itibaren görülmeye başladığını, ilacın 2009'da çekildiğini ve yalnız Fransa'da 3000'den fazla hastaneye yatış ile en az 1300 ölümün bu ilaca bağlandığını yazıyor. İlk bildirimlerle çekilme kararı arasında altı yıl var.

Usta katmanı

Eski ilaçların öyküsü yalnız olgu bildirimleriyle anlatılmaz; bazı zararlar kura çalışmalarıyla da gösterildi. Bunlardan biri, beyindeki kannabinoit alıcılarına etki eden ve Avrupa'da 2006'da onay alan bir ilaç. Derleme, onaydan sonraki bir yıl içinde depresyon ve intihar riskine dair kaygıların dile getirildiğini ve İngiltere'de beş ölümün bu ilaca bağlandığını yazıyor. M02-D05'te tanımladığımız gereken sayı, bu ilacın zararını anlamak için iyi bir araç.

İkinci örnek, beyinde serotonin ve noradrenalin geri alımını engelleyen ve 1997'de ABD'de, 2001'de Avrupa'da onay alan sibutramin. Derleme, Avrupa onayından sonraki bir yıl içinde ciddi kalp-damar yan etkileri bildirildiğini ve İtalya'da geçici olarak çekildiğini yazıyor. Kesin cevap ise uzun süreli bir denemeden geldi.

Bu denemenin mutlak sayıları önemli. Kalp krizi riski sibutramin grubunda yüzde 3,2'den yüzde 4,1'e çıktı; yani her yüz kişiden yaklaşık bir kişi fazla. Bu küçük gibi görünen artış, karşılığında elde edilen ek kilo kaybının yalnız 1,7 kilogram olduğu düşünülünce başka bir anlam kazanıyor. Bir ilacın faydasıyla zararı aynı terazide tartılır; terazinin bir tarafı hafifse, öbür tarafta küçük bir ağırlık bile dengeyi bozar.

Bu tarih bugünkü onay kurallarını da biçimlendirdi. Derlemenin aktardığına göre ABD ilaç kurumunun kilo yönetimi ürünleri için yayımladığı kılavuz, bir ilacın etkili sayılması için bir yılın sonunda etkin ilaç grubunda başlangıç kilosunun en az yüzde 5'ini kaybedenlerin oranının en az yüzde 35 olmasını, bu oranın plasebo grubunun yaklaşık iki katı olmasını ve farkın istatistiksel olarak anlamlı olmasını istiyor. Derleme, zararların değerlendirilmesine dair düzenleyici kılavuzların da gözden geçirildiğini, ama yeni ilaçlarda bu kuralların ne ölçüde uygulandığı konusunda belirsizlikler olduğunu yazıyor.

Kanıtın sınırı

Bu dersin genel tablosunu veren derleme, yalnız yan etki yüzünden çekilen ilaçları sayıyor ve çekilme kararlarının çoğunun olgu bildirimlerine dayandığını gösteriyor; olgu bildirimleri bir zararın ilk işaretini verir, ama ne kadar sık görüldüğünü ölçemez. Kalp kapağı bulgusu yalnız yirmi dört kadından oluşan bir olgu dizisinden geliyor. Rimonabant meta-analizi dört deneme ve bir yıllık izlemle sınırlı ve depresif ruh hâli olanları dışlamış denemelere dayanıyor. Sibutramin denemesi yalnız kalp-damar riski yüksek yaşlı yetişkinleri kapsıyor ve ilacın üreticisi tarafından finanse edildi; bulgunun daha genç ve sağlıklı kullanıcılara ne ölçüde taşınabileceği tartışmalı. Onay ölçütlerine dair bilgi, ABD ilaç kurumunun kılavuzundan derlemenin aktardığı biçimde veriliyor; Avrupa'nın ve Türkiye'nin onay kuralları ayrı metinlerde yazılı. Benfluoreksin Fransa'daki zarar sayıları ayrı bir tahmin çalışmasına dayanıyor ve derleme aracılığıyla aktarılıyor.

Ne zaman uzmana

Kilo vermek için bir ilaç ya da takviye kullanan biri çarpıntı, göğüs ağrısı, nefes darlığı, merdiven çıkarken alışılmadık yorgunluk, bayılma hissi, belirgin ruh hâli değişikliği, umutsuzluk ya da yaşamına son verme düşüncesi fark ettiğinde beklemeden hekime başvurmalıdır. Yaşamına son verme düşüncesi acil yardım gerektirir. Daha önce kilo ilacı kullanmış ve sonradan nefes darlığı ya da kalp üfürümü fark etmiş biri, kullandığı ilacı ve süresini hekimine söylemelidir. İnternetten ya da tanıdıktan alınan zayıflama ürünleri bir hekime ya da eczacıya gösterilmeden kullanılmamalıdır. Bir ilaçla ilgili şüpheli bir yan etki yaşandığında bunu ilacı yazan hekime ya da eczacıya anlatmak, o ilacın izlenmesine de katkı verir.

Kendin dene

Aklında kalsın

Obezite ilaçlarının tarihi, büyük umutlarla piyasaya çıkıp ciddi zararlar yüzünden geri çekilen ilaçlarla dolu. 1964 ile 2009 arasında 25 obezite ilacı yan etkileri yüzünden çekildi; çoğu beyindeki ileti maddelerine etki eden iştah bastırıcılardı ve çekilme kararlarının çoğu olgu bildirimlerine dayanıyordu.

Bazı zararlar küçük olgu dizileriyle fark edildi: kalp kapağı hastalığı, akciğer damar basıncı yüksekliği. Bazıları kura çalışmalarıyla ölçüldü: bir ilaç her 49 kullanıcıdan birinde depresif bozukluk yüzünden tedavinin bırakılmasına yol açtı, bir başkası kalp-damar riski yüksek kişilerde yüz kişiden yaklaşık birinde fazladan kalp krizine. Çekilen ilaçlar kayıt dışı ürünlerin içinde geri dönebiliyor.

Düzenleyici kurumların bugün yeni bir kilo ilacından hem etkinlik hem de zarar verisini daha sıkı istemesinin arkasında bu tarih var. Her yeni ilaç için aynı soru geçerli: milyonlarca kişi uzun yıllar kullandığında ne görüyoruz?

Sonraki derse köprü

Bu derste eski ilaçların neden çekildiğini ve bu tarihin onay ölçütlerini nasıl biçimlendirdiğini gördük. Bugünkü kilo iğneleri ise beyindeki ileti maddelerine değil, bağırsaktan salınan bir hormonun etkisine dayanıyor. Bir sonraki ders bu yeni kuşak ilaçların denemelerine bakıyor: bu ilaçlar denemelerde ne kadar kilo verdirdi, en sık hangi yan etkilere yol açtı ve ilaç bırakılınca kiloya ne oldu?